Fecha de publicación: 2 de Agosto de 2025 a las 00:20:00 hs
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Medio: INFOBAE
Categoría: GENERAL
El caso de Emma: un nuevo gen desconocido explica una extraña enfermedad en niños
Descripción: Investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias identificaron una enfermedad rara vinculada a la ausencia del gen Chaserr, abriendo nuevas vías para el diagnóstico y tratamiento de síndromes neurológicos inexplicables en niños
Contenido: * Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.
Emma Broadbent nació hace nueve años en Dallas, Texas, con rasgos faciales distintivos. Desde su nacimiento, sufrió debilidad muscular y problemas respiratorios, y pasó sus primeras semanas en una unidad de cuidados intensivos neonatales.
Sus médicos, al no poder identificar su condición, solicitaron la secuenciación del exoma: una prueba de diagnóstico genético cada vez más común en los últimos años, incluso en Israel. La prueba se centra en el 1% de nuestro ADN que codifica proteínas, ya que es ahí donde se originan la mayoría de los trastornos genéticos conocidos. Sin embargo, los resultados no revelaron nada. Emma continuó experimentando retraso en el desarrollo y convulsiones.
Sin otras opciones, los padres de Emma la inscribieron en la Red de Enfermedades No Diagnosticadas para secuenciar el 99 % restante de su ADN. Gracias a la inclusión de Emma en la red, investigadores del Instituto Broad y hospitales afiliados en Boston, dirigidos por el Dr. Vijay S. Ganesh, descubrieron que le faltaba una copia de un gen que no codifica una proteína y que nunca antes habían detectado.
Una década antes, a más de 10.000 kilómetros de Dallas, el profesor Igor Ulitsky y su equipo del Instituto de Ciencias Weizmann habían comenzado a estudiar el mismo gen. Posteriormente le dieron el nombre de Chaserr. Es uno de las decenas de miles de genes que no codifican proteínas, sino que contienen una especie de “receta” para producir moléculas largas de ARN llamadas ARN largos no codificantes, o lncRNA, que desempeñan funciones reguladoras en la expresión génica.
En su investigación doctoral en el laboratorio de Ulitsky, el Dr. Aviv Rom descubrió que Chaserr actúa como un freno que controla la producción de una proteína llamada CHD2. Sin Chaserr, es como si se soltara el pie del freno: la producción de CHD2 se acelera. En ratones, esto provocó retrasos en el desarrollo.
“En aquel entonces, compartir los hallazgos antes de que un estudio se sometiera a revisión por pares y se publicara aún no era una práctica común en nuestro campo”, dice Ulitsky.
“Pero subimos nuestros resultados a una plataforma de intercambio de conocimientos con la esperanza de encontrar otros investigadores que pudieran considerarlos relevantes”. Lo que no esperaba era un correo electrónico de Boston sobre un paciente grave al que le faltaba una copia del gen Chaserr.
Científicos de Weizmann, neurobiólogos y genetistas de Boston, junto con otros colegas internacionales, publicaron un artículo científico conjunto que describía el proceso que condujo al descubrimiento del primer trastorno genético causado por la ausencia de un gen no codificante de proteínas. Entre los autores del artículo, publicado en el New England Journal of Medicine , se encontraba el padre de Emma, Brian Broadbent, de la Coalición para la Cura de la Enfermedad Cardíaca de Tipo 2 (CHD2).
“La mayoría de los diagnósticos genéticos aún pasan por alto los lncRNA”, afirma Ulitsky, miembro de los Departamentos de Inmunología y Biología Regenerativa y Neurociencia Molecular de Weizmann. “Nuestro estudio demuestra la importancia de considerar los miles de genes no codificantes al investigar las causas de enfermedades inexplicables”.
Tras contactar con investigadores en 2019, el padre de Emma, Brian Broadbent, comenzó a realizar videollamadas mensuales por Zoom con científicos de todo el mundo. Los investigadores explicaron lo difícil que era estudiar un trastorno genético basándose en un solo paciente.
En 2021, se produjo un gran avance: un correo electrónico de un grupo de científicos franceses que habían encontrado a otro niño con una copia del gen Chaserr faltante. Un año después, apareció un tercer caso, también en Francia. Al principio, los casos parecían no estar relacionados, hasta que una fatídica videollamada por Zoom lo aclaró todo.
“Los investigadores y las familias, incluyendo a los niños, participaban en la llamada, y nos ayudó un posdoctorado francés que trabajaba en Boston y tradujo en tiempo real”, recuerda Ulitsky. “En cuanto las familias se vieron, reconocieron las similitudes: no solo en los síntomas neurológicos de sus hijos, sino incluso en su apariencia física”.
Las pruebas de laboratorio mostraron que las células de los niños presentaban niveles elevados de CHD2, tal como lo habían observado los investigadores de Weizmann en los modelos murinos. Las resonancias magnéticas revelaron que, durante los primeros años de vida de los niños, se había producido un daño progresivo en la sustancia blanca del cerebro, el tejido responsable de refinar y coordinar las señales entre las células nerviosas.
Ahora, cada familia tiene un diagnóstico: un síndrome de retraso del desarrollo y epilepsia causado por la falta de una copia del gen Chaserr. Además, han establecido vínculos con otras familias que padecen la misma enfermedad rara. Ulitsky señala, sin embargo, que esto es solo el principio: «El final feliz llegará cuando se encuentre un tratamiento. Esperamos que comprender los mecanismos de la enfermedad lo haga posible».
Incluso antes de descubrir este nuevo trastorno, los investigadores sabían que una deficiencia de la proteína CHD2 estaba relacionada con el autismo y la epilepsia. Lo que desconocían era que un exceso de CHD2 provoca una afección aún más grave, en la que los niños quedan confinados a sillas de ruedas, sin poder hablar y, a veces, incluso sin poder alimentarse por sí mismos.
El nuevo trastorno demuestra que la CHD2 se rige por el principio de Ricitos de Oro: al igual que las gachas de avena de la heroína de los cuentos de hadas, que deben estar a la temperatura ideal, el nivel de esta proteína debe ser el adecuado —es decir, dentro de un rango definido— para garantizar un desarrollo normal.
Un nivel insuficiente o excesivo puede tener consecuencias nefastas. Y la CHD2 no es la única; los científicos están identificando cada vez más proteínas vitales cuyos niveles se regulan con una precisión similar. Esta precisión plantea un desafío importante: es difícil desarrollar terapias que puedan ajustar los niveles de proteína con tanta precisión.
“Aún no tenemos un tratamiento para este nuevo trastorno, pero ya estamos desarrollando una terapia para el síndrome opuesto, el causado por la deficiencia de CHD2”, afirma Ulitsky. Funciona bloqueando parcialmente a Chaserr. Este enfoque provoca la fusión de los ARN transcritos de los genes Chaserr y CHD2 en una sola molécula. En este estado de fusión, Chaserr es menos activo, lo que permite la producción de más CHD2.
Actualmente, la mayoría de las personas con epilepsia reciben tratamiento con anticonvulsivos, que abordan los síntomas en lugar de la causa subyacente. Identificar las raíces genéticas de diversos síndromes epilépticos podría conducir a tratamientos más específicos y eficaces en el futuro.
También participaron en el estudio: el Dr. Kevin Riquin, el Dr. Bertrand Isidor, la Dra. Alisée Pengam, el Dr. Stéphane Bezieau y el Prof. Benjamin Cogné de la Universidad de Nantes, Francia; el Dr. Nicolas Chatron y el Prof. Damien Sanlaville de la Universidad Lyon 1, Francia; la Dra. Kay-Marie Lamar, Miriam C. Aziz, la Dra. Esther Yoon y la Prof. Gemma L. Carvill de la Universidad Northwestern, Chicago, Illinois; la Dra. Pauline Monin de Hospices Civils de Lyon, Francia; Melanie C. O’Leary, la Dra. Julia K. Goodrich, la Dra. Kiran V. Garimella, la Dra. Eleina England, Ben Weisburd, el Dr. François Aguet, el Prof. Daniel G. MacArthur y la Prof. Anne O’Donnell-Luria del Broad Institute of MIT y Harvard, Cambridge, Massachusetts; Prof. Carlos A. Bacino, Prof. David R. Murdock, Prof. Hongzheng Dai, Prof. Jill A. Rosenfeld, Prof. Lisa T. Emrick y Prof. Shamika Ketkar del Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Yael Sarusi del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann; y la Dra. Saima Kayani del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, Texas.
La investigación del Prof. Igor Ulitsky cuenta con el apoyo del Centro de Terapia de ARN Abisch-Frenkel y del Centro de Investigación sobre el Desarrollo de Redes Neuronales Hedda, Alberto y David Milman Baron. La Cátedra de Investigación Arlyn Imberman apoya a un científico del laboratorio del Prof. Ulitsky.
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